Az enyhe kognitív deficitben szenvedők differenciálása az egészséges idős populációtól neuropszichológiai tesztek segítségével

 

Célkitűzés   

A Paired Associates Learning (PAL) teszt a vizuospaciális asszociációs tanulás mérésével az Alzheimer demenciára jellemző neuropatológiai elváltozások által legkorábban érintett agyi terület funkcióját méri. Jelen cikk az általunk fejlesztett Paired Associates Learning teszt enyhe kognitív zavar szűrésében való felhasználhatóságával foglalkozik. Módszerek  63 vizsgálati alanyunkból 14-nél állítottuk fel az enyhe kognitív zavar diagnózisát a Petersen kritériumok alapján. A vizuospaciális tanulást a Paired Associates Learning teszt saját implementációjával mértük fel. A teszt  differenciáló képességét az  ’Addenbrook Kognitív Vizsgálattal' és a 'Mini Mental State'-tel hasonlítottuk össze.

 

A szűrés szempontjából szóba jövő neuropszichológiai tesztek eredményei mind szignifikánsan különböztek a két csoportban, azonban specificitás és szenzitivitás tekintetében jelentős különbségek voltak detektálhatók. A PAL teszt esetén az 'Addenbrook Kognitív Vizsgálat'-hoz hasonló szenzitivitást és kevéssel alacsonyabb specificitást találtunk. A 'Mini Mental State' szenzitivitás és specificitás tekintetében is jelentősen elmaradt a másik két teszttől.

 

A saját fejlesztésű asszociációs tanulást vizsgáló teszt alkalmas lehet az enyhe kognitív zavarban szenvedő és egészséges populáció elkülönítésére.  A szűrés szempontjából fontosabb paraméter, a szenzitivitás tekintetében az Addenbrook Kognitív Vizsgálattal azonos hatékonyságú, felvétele azonban kevesebb időt és asszisztenciát igényel.

 

Kulcsszavak: enyhe kognitív zavar, szűrés, neuropszichológiai vizsgálat, asszociációs tanulás

 

 

 

Paired Associates Learning (PAL) test assess brain functions in those brain regions affected earliest by Alzheimer's dementia. The aim of the present study was to assess the usability of our implementation of the PAL test for screening mild cognitive impairment.

 

Methodology 

Based on Petersen criteria, 14 out of the 63 subjects were diagnosed with mild cognitive impairment. Visuospatial learning was assessed by our implementation of PAL test. The ability of the PAL test to differentiate between study groups was compared to the Addenbrook Cognitive Examination (ACE) and to the Mini Mental State Examination (MMSE). Linear logistic regression was used for statistical analysis, and the results are presented as Receiver Operating Characteristics (ROC) curves. All analyses were performed by SAS 9.2.

 

All the results of neuropsychological tests differed significantly between the study groups. However considerable difference could be detected between the tests regarding specificity and sensitivity. The PAL test reached the sensitivity of the ACE, while its specificity was slightly under the ACE.

 

The PAL test developed in the framework of the present study is found to be able to differentiate between MCI and healthy controls. It outperformed the MMSE in terms of sensitivity and specificity, while it needs comparable time to perform. Its sensitivity, the important parameter for screening, is comparable to ACE, while it needs significantly shorter time and less assistance. 

 

Keywords: mild cognitive impairment, screening, neuropsychological assessment, paired associates learning

 

 

 

 

A demenciák korai stádiumban való diagnózisának nehézségét az adja, hogy a tünetek fiziológiás öregedés tüneteivel gyakran átfedést mutatnak .A demenciák megelőző állapotaként ismert enyhe kognitívzavarra (EKZ)jellemzőmemória- és exekutív funkcióromlás, a vizuospaciális készségekés a kognitív flexibilitás csökkenése egészséges idősekben is megfigyelhető. A hangsúly a panaszok eloszlásán és a hanyatlás mértékén van ( Petersen et al., 2004).

 

A modern képalkotók és a postmortem szövettani vizsgálatok révén ismeretes, hogy az Alzheimer betegségre jellemző neuropatológiai elváltozások évekkel a klinikai tünetek megjelenése előtt az entorhinális kéregből indulnak, majd a hippocampusra terjednek át (Braak et al., 1991). Utóbbi agyi struktúrához köthető a tárgyak helyének megjegyzése, mivel ez az a terület, ahol a téri és a tárgyakról kapott információk konvergálnak (Jones et al., 1970, Maguire et al., 1998 ).

 

A fentiekhez kapcsolódóan számos tanulmány létezik, ami szerint az enyhe kognitív zavarban szenvedők szignifikánsan rosszabbul teljesítenek a vizuospaciális funkciókat mérő teszten, mint az egészséges idősek (Blackwell et al., 2004; de Rover et al., 2011). A hosszútávú követéses vizsgálatok tanúsága szerint azoknál a vizsgálati alanyoknál, akik a fenti teszten rosszabb eredményt értek el kortársaikhoz képest, nagyobb valószínűséggel alakult ki demenciaa későbbiek során (Blackwell et al., 2004). Az enyhe kognitív zavar diagnózisa is ezekből az empirikus adatokból épült fel, ennek megfelelően nem etiológiai, hanem rizikó populációt jelöl.

 

A rizikópopuláció szűrésének jelentőségét támasztják alá azok a szakirodalmi adatok, amik szerint a predemencia fázisban kezdett kezelés megnyújtja ennek a stádiumnak az időtartamát, és ehhez kapcsolódóan az önálló életvitelre való képesség idejét is (Budd et al., 2011). Másrészről a szűrés aktualitását az az egész Európát érintő tendencia adja, ami alapján az idős korosztályba tartozók számának emelkedése prognosztizálható a következő évtizedekben. .Mivel a demenciák előfordulási aránya az életkorral rohamosan nő, az idősödő társadalmakban a betegek ellátása egyre komolyabb társadalmi, gazdasági problémát fog jelenteni. A becslések jelenleg is 180 milliárd Eurós évi költséget írnak le az EU-ban, ami 2030-ra várhatóan 250 milliárd Euróra növekedik. Magyarországon ez 2008-ban nagyságrendileg 1 milliárd Eurót jelentett, aminek 75%-a direkt egészségügyi költség volt, 25%-a pedig indirekt, mint amilyen az otthoni ápolással járó idői és anyagiráfordítás(Alzheimer Europe, 2009).

 

Mindezek tükrében érthető, hogy a demenciák megelőző állapotának szűrésére alkalmas PAL teszt miért kapott kiemelt szakmai figyelmet az utóbbi években.

 

Vizsgálatunkban arra kerestünk választ, hogy a széles körben használt globális kognitív funkciót mérő tesztekhez képest, a saját fejlesztésű PAL teszt hogyan differenciál a rizikó és az egészséges populáció közt.

 

 

 

Résztvevők 

Vizsgálatunkba 63, 52 és 95 év közötti résztvevő került bevonásra, a férfi nő arány 2:3 volt. A bevont 63 betegből 8 volt idősotthon álladó lakója, a többiek önálló életvitelt folytattak.

 

A Petersen kritériumok alapján 63 személyből 14 került az EKZ csoportba, 49 az egészséges kontroll csoportba. A vizsgálatba nem választottuk be azokat, akik az MMSE kor és edukáció illesztett standardizált adatai alapján demenciában szenvedtek, akiknek fejtraumájuk, epilepsziájuk, vagy akut fázisban lévő pszichiátriai betegségük volt.

 

Az EKZ meghatározása a Petersen féle kritériumok (Petersen et al., 2009) szerint történt. A demencia kizárására az MMS tesztet használtuk (Crum et al., 1993; Folstein et al., 1975) a globális kognitív státusz megítélésére az Addenbrook kognitív vizsgálatot (AKV) vettük fel (Alexopoulos et al., 2010; Maturanath et al., 2000). A memóriafunkciók részletes vizsgálatára a Rey szótanulási tesztet, (Geffen et al., 2010; Rey, 1958) az exekutív funkciók és a kognitív flexibilitás vizsgálatára Trail Making A és B tesztet vettünk fel (Tombaugh et al., 2004; Reitan et al., 1955).Minden résztvevő kitöltött egy rövid adatlapot is, melynek során értékelnie kellett saját memória funkcióját, egészségi állapotát, továbbá nyilatkoznia kellett szabadidős tevékenységeiről, számítógép és internet használatának gyakoriságáról, étkezési szokásairól, valamint az alkohol fogyasztásról és dohányzásról is.

 

A depresszió szűrésére a Geriátriai Depresszió Skálát (GDS) (Yesavage,1988) vettük fel. A súlyos depresszió kritériumai egyik vizsgálati alanyunknál sem teljesültek. A fenti vizsgálatok alapján rizikó populációba tartozó betegeknél a mindennapi aktivitás és a memória panaszok objektív megítélésére a Clinical Dementia Rating (CDR) teszt vonatkozó részeit használtuk (Morris et al.,1993).

 

A vizuospaciális funkciók mérése a számos neuropszichológiai tesztcsomag által használt PAL teszt (Bartók et al., 2001; Robbins et al., 1994 ,Chen et al., 2009) saját implementációjával történt.A vizsgálat során a résztvevők a számítógéptől körülbelül fél méter távolságban kényelmesen elhelyezkedtek, és előzetes instrukciót követően egér használatával oldották meg a feladatokat. A teszt során a képernyőn hat ablak jelent meg, melyek random sorrendben való megnyílásával a nehézségi szinttől függően különböző számú (1,2,3,6) absztrakt ábra vált láthatóvá. Később ezeknek az ábráknak a helyét kellett megmutatni abban a sorrendben, ahogy a képernyő közepén megjelentek.

 

A teszt nehézségi szintje két helyesen befejezett pálya után nő. Összesen négy különböző nehézségi szint teljesíthető. A teszt során megjelenő ablakok elrendezése aszimmetrikus és pályánként változik. A bemutatott ábráknak két variációját készítettük el. Az egyik nonfiguratív egymástól eltérő színű ábrákat használ, a másik többszínű origami alakzatokat, amik többnyire jelentéssel bírnak. Az ábrák bemutatási ideje változtatható..Vizsgálatunk során 3 másodpercenként megjelenő nonfiguratív ábrákkal dolgoztunk.

 

Statisztikai módszerek 

A neuropszichológiai tesztek eredményeit első körben kovariancia analízissel (ANCOVA) vizsgáltuk a két diagnosztikus csoportban, kovariánsok a nem, a kor, a végzettség, és a Geriátriai Depresszió Skálán elért eredmények voltak. 

 

Továbbá lineáris logisztikus regressziót használtunk annak az eldöntésére, hogy a neuropszichológiai tesztek (PAL, AKV, MMSE) mennyire képesek elkülöníteni az egészséges időseket az EKZ-ban szenvedőktől. Az eredményeket ROC görbe (Receiver Operating Characteristics curve) segítségével mutattuk be. Az analíziseket a SAS 9.2 program segítségével végeztük el.

 

 

 

Adatlap kiértékelése 

A két csoport szignifikánsan különbözött a kor tekintetében (ANOVA, p=0.02), amit a további összehasonlítások során kovariánsként bevontunk az analízisekbe.

Az adatlapon gyűjtött információk összegzését és a csoportok közötti összehasonlítását (ANCOVA) az 1-es táblázat tartalmazza. ANCOVA-t alkalmaztunk ahol a kor, a nem, a végzettség, és a Geriátriai Depresszió Skála pontszám voltak a kovariánsok. Az adatlapon felvett egyéb információk tekintetében a két csoport nem különbözött szignifikánsan (1-es táblázat).

 

A kovariánsok közül a GDS pontszám mutatott negatív korrelációt a memória funkciók, az egészségi állapot és a szociális aktivitás értékelésével, azaz magasabb depresszió pontszám esetén a résztvevő rosszabbra értékelte a saját memória teljesítményét és egészségi állapotát mind önmagához (memória: F(1,60)=7.6, p=0.008; egészségi állapot: F(1,61)=16.7, p=0.0001), mind kortársaihoz képest (memória: F(1,60)=5.8, p=0.02; egészségi állapot: F(1,61)=11.8, p=0.001), valamint alacsonyabb szociális aktivitást jelzett(F(1,61)=15.2, p=0.0003).

 

Neuropszichológiai tesztek eredményeinek elemzése ANCOVA módszerrel 

A tesztek számszerű eredményeit az 1-es táblázatban összegeztük.

A PAL teszt esetén az EKZ csoportban szignifikánsan magasabb volt az Összes Korrigált Próbálkozás érték (F(1,61)=21.9, p<0.0001), és szignifikánsan kisebb a teljesített szintek száma (F(1,61)=24.6, p<0.0001). A kor és a depresszió pontszám mindkét esetben szignifikáns (p<0.05) módon befolyásolta a PAL teszt eredményeket, míg a nem és a végzettség nem voltak hatással (p>0.1).

 

Az AKV összpontszám is szignifikáns különbséget mutatott a két csoportban (F(1,61)=38.9, p<0.0001), melyre a kor és a végzettség voltak még szignifikáns hatással (p<0.05), a nem és depresszió pontszám azonban nem (p>0.1). 

 

A MMSE pontszám is eltérést mutatott a két vizsgálati csoportban (F(1,61)=6.1, p=0.01), itt azonban egyik kovariáns sem volt hatással az eredményre (p>0.1).

 

A Trail Making teszt 'A' változatának időeredményei nem különböztek szignifikánsan a két csoportban (F(1,61)=2.5, p=0.12), és a kovariánsok sem mutattak összefüggést az eredménnyel (p>0.1), a 'B' változat esetén az MCI-s betegek szignifikánsan rosszabbul teljesítettek (F(1,61)=4.6, p=0.04), a kovariánsok közül a kor befolyásolta az időeredményt (p<0.05).

 

A logisztikus regresszió eredményei: mennyire voltak képesek differenciálni az egyes neuropszichológiai tesztek a két vizsgálati csoport között 

A PAL teszt esetén az Összes Korrigált Próbálkozás változót használtuk differenciálásra, ami az elért szinthez szükséges próbálkozások száma alapján adja meg azt a próbálkozás számot, ami az adott játékos esetében szükséges lenne az összes pálya teljesítéséhez.

 

A kategorizáció eredményét az 1/A ábrán mutatjuk be (AUC=81%). A PAL teszt alapján (határérték=25 pont) a 71.4%-os szenzitivitással és 91.8%-os specificitással lehet elkülöníteni az MCI-s csoportot a kontrolloktól (Chi2=11.9, n=63, p=0.0005, OR=1.12 (CI=1.05-1.2)). Ha az AKV összpontszám alapján kategorizálunk (határérték=86 pont), akkor 71.4%-os szenzitivitással és 94.2%-os specificitással(1/B ábra) tudjuk elkülöníteni az EKZcsoportot (Chi2=11.3, n=66, p=0.0008, OR=0.68 (CI=0.52-0.82)). Az AKV esetén optimális lehet még egy magasabb határérték alkalmazása (88 pont) is, mellyel növelhetjük a szenzitivitást (85.7%) a specificitás (80.8%) rovására. A MMSE teszt is szignifikánsan elkülöníti a két csoportot (Chi2=6.4, n=66, p=0.01, OR=0.54 (CI=0.32-0.85)), a kategorizáció azonban meglehetősen gyenge (1/C ábra): 64.3% szenzitivitás és 69.2% specificitás jellemzi (határérték=28 pont). 

 

A PAL tesz felvételének átlagos hossza 9.5 perc volt (SD=3.3), míg az AKV átlagos ideje 20 perc körül mozgott (Dudas et al., 2005).

 

 

 

A demenciák korai diagnózisának szempontjából jó marker lehet a vizuális stimulus és a különböző térbeli lokalizációk közti asszociációs tanulást vizsgáló PAL teszt (de Rover et al.,2011).Itt a sikeres eredményhez szükséges mind a frontális lebenyhez köthető stratégia kidolgozás, mind a mediális temporális lebeny memória folyamatai, amelyek demenciában elsők között érintett területek ( Jones et al., 1970 ;Jakala et al., 1999 ).

 

Vizsgálatunkban a PAL teszt hatékonyságát mértük fel a demenciák megelőző állapotaként ismert enyhe kognitív zavar szűrésében. Eredményeinket olyan globális kognitív státuszt felmérő tesztek eredményeivel hasonlítottuk össze, mint a széles körben használt, rövid idő alatt felvehető Mini Mental State Examination és a főképp angolszász területen elterjedt Addenbrook Kognitív Vizsgálat.

 

Ahogy az az 1-es táblázatban is látható az enyhe kognitív zavarban szenvedők szignifikánsan rosszabbul teljesítettek a PAL teszten, mint az egészségesek. Hasonló szignifikáns különbséget mutatott a két csoport az AKV teszten elért eredmények tekintetében. A kovariánsok közül a PAL tesztnél a kor és a depresszió, az AKV esetében a kor és a végzettség volt szignifikáns befolyásoló hatással az eredményekre. 

 

A PAL teszt mind szenzitivitás, mind specificitás tekintetében az MMSE-nél hatékonyabbnak bizonyult (1. ábra). Specificitása az Addenbrook kognitív vizsgálaténál alacsonyabb, azonban a szűrés szempontjából fontos paraméter, a szenzitivitás tekintetében az AKV tesztével azonos értéket mutat. Fentiek alapján a saját fejlesztésű vizuospaciális tanulást vizsgáló teszt a demencia szempontjából veszélyeztetett populáció szűrésére alkalmas lehet.

 

A rizikó populáció szűrésére alkalmas teszt fejlesztéséről számos nemzetközi tanulmány számol be (Nasreddine et al., 2005; Kalbe et al.,2004; Scharre et al.,2010),illetve magyar szűrőteszt is fejlesztés alatt áll (Kálmán et al.,2013).

 

Azt hogy a szűrésében neuropszichológiai tesztek felhasználhatóak, jelen vizsgálat eredményei mellett számos szakirodalmi adat igazolja. Igy az a longitudinális vizsgálat is, ami az Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) adatbázisa alapján készült. Ennek során 320 résztvevőnél értékelték, olyan markerek konverziót, azaz demenciába való átfordulást előrejelző képességét, mint az MR vizsgálattal megállapított lokális agyi kéregvastagság, neuropszichológiai tesztek, liquor amiloid β 1-42 és totál tau protein szint, illetve egyéni rizikófaktorok. Eredményeik szerint a neuropszichológiai teszteken mért teljesítmény romlás volt a két éves konverzió legjobb prediktora (Gomar et al., 2011). Ezek mellett a minimális eszközigény, a következményes költséghatékonyság és nem utolsó sorban a nem invazív vizsgálati mód az, ami szűrésre különösen alkalmassá teszi a teszteket.